Logran avance clave contra una grave enfermedad genética

Especialistas del CONICET y de la UBA consiguieron, en estudios in vitro, estabilizar proteínas defectuosas asociadas a la ataxia de Friedreich, un trastorno degenerativo que aún no tiene cura. El trabajo, que forma parte de una línea de investigación que cuenta con un subsidio internacional, abre nuevas posibilidades terapéuticas.

La ataxia de Friedreich (AF) —una enfermedad genética rara que afecta a aproximadamente una de cada 50.000 personas— provoca daño progresivo del sistema nervioso y complicaciones cardiológicas. Aunque existen tratamientos que pueden frenar su progresión, hoy no hay cura. Un avance experimental realizado por equipos argentinos abre una puerta prometedora: por primera vez se describieron nanoanticuerpos capaces de entrar en células humanas, localizarse en las mitocondrias y unirse a la proteína cuya escasez o mal plegamiento causa la enfermedad.

El trabajo fue liderado por el equipo del investigador Javier Santos en colaboración con científicas y científicos del CONICET y de la UBA. Los resultados, publicados en la revista Communications Biology, muestran que esos nanoanticuerpos estabilizan variantes patológicas de la frataxina tanto en ensayos in vitro como dentro de células humanas, y sientan las bases para explorar una estrategia terapéutica innovadora.

¿Qué hacen y por qué es importante?
La AF surge porque mutaciones reducen la producción de frataxina o generan formas de la proteína que funcionan mal o son inestables. La frataxina desempeña un papel crítico en las mitocondrias —las “usinas” celulares encargadas de producir energía y metabolitos esenciales—, por lo que su déficit altera la bioenergética celular y conduce a la degeneración neuronal y a problemas cardíacos.

Frente a ese problema, el equipo inmunizó una llama en instalaciones del INTA Castelar con la variante humana de frataxina. El objetivo fue obtener dominios de anticuerpos de cadena pesada (VHH) —los llamados nanoanticuerpos producidos por camélidos— que reconozcan con alta especificidad las conformaciones plegadas de la proteína. Esos pequeños fragmentos tienen ventajas prácticas: su tamaño permite penetrar membranas, acceder a compartimentos intracelulares como la mitocondria y, potencialmente, modular o estabilizar proteínas defectuosas desde el interior celular.

“La causa molecular de la ataxia de Friedreich es la disminución de la expresión (producción) de proteína frataxina o la expresión de variantes con función o estabilidad alterada. En este nuevo trabajo logramos estabilizar estas proteínas patológicas en estudios in vitro y al interior de células humanas”, explica Javier Santos. Santos aclara además que el grupo ya trabaja con células donadas por pacientes a través de biobancos hospitalarios, un paso crucial para acercar la investigación al contexto clínico.

La primera autora, María Florencia Pignataro, detalla por qué los nanoanticuerpos son herramientas particularmente útiles: “Los nanoanticuerpos que utilizaremos en la continuación de este trabajo son pequeñas moléculas derivadas de los anticuerpos fabricados por el sistema inmune de los camélidos. Tienen la capacidad de penetrar membranas celulares, ubicarse en mitocondrias y estabilizar proteínas defectuosas de frataxina”. Añade que su pequeño tamaño y alta afinidad los vuelven versátiles para intervenir proteínas dentro de la célula.

Otra ventaja práctica remarcada por la coautora Itatí Ibañez es que, debido al reducido tamaño de estos dominios, un mismo vector de terapia génica podría llevar varias variantes o formatos multivalentes de nanoanticuerpos, algo que facilita el diseño de tratamientos basados en vectores virales o plataformas de entrega génica.

Resultados preliminares alentadores
En las pruebas realizadas, los investigadores observaron que la expresión de los nanoanticuerpos y su localización mitocondrial no afectaron variables celulares como la viabilidad y la respiración celular —datos importantes para la seguridad preclínica—. Además, los nanoanticuerpos lograron aumentar la estabilidad de formas patológicas de frataxina, una señal temprana de que podrían restaurar funciones mitocondriales alteradas.

El grupo recibió recientemente un subsidio internacional de la FARA, lo que permitirá avanzar hacia estudios preclínicos más amplios. Para obtener material biológico de pacientes, el equipo mantiene una colaboración con el Hospital Italiano de Buenos Aires y su biobanco, y trabajó en cooperación con el laboratorio de Juan Antonio Hermoso en Madrid.

Colaboraciones y perspectivas
El desarrollo contó además con la participación de grupos del iB3-FBMC, del INQUIMAE, del IQUIFIB y de la Fundación Instituto Leloir, entre otros, lo que subraya el carácter multidisciplinario del esfuerzo.

Los autores son prudentes al describir el alcance: estabilizar proteínas y comprobar seguridad celular son pasos temprano-medios en la larga cadena que va desde la idea hasta un fármaco aprobado. El camino siguiente implica validar eficacia y seguridad en modelos preclínicos —animales— y, si los resultados son favorables, diseñar ensayos clínicos bien controlados.

¿Por qué importa esto para pacientes y la sociedad?
Si la estrategia demostrara seguridad y eficacia en etapas posteriores, las terapias basadas en nanoanticuerpos podrían ofrecer una alternativa dirigida: en lugar de abordar solo síntomas, intentarían corregir el problema molecular central de la AF, la inestabilidad de la frataxina, y restaurar la función mitocondrial en tejidos clave (sistema nervioso y corazón). Además, la modularidad y el potencial para producir versiones multivalentes hacen de los nanoanticuerpos una plataforma atractiva frente a enfoques más convencionales.

Como concluye Javier Santos, el avance “alienta a profundizar esta línea de investigación con la esperanza de contribuir al desarrollo de estrategias terapéuticas superadoras, eficaces y accesibles para las personas”. Es un ejemplo claro de cómo la biotecnología y la investigación colaborativa pueden transformar un hallazgo básico en una vía concreta hacia tratamientos que, algún día, podrían cambiar la vida de quienes padecen una enfermedad rara pero devastadora.