Innovación en la lucha contra el cáncer

Especialistas del CONICET sintetizaron moléculas que, en ensayos in vitro, lograron inhibir una proteína que reduce la efectividad de tratamientos contra el cáncer.

La quimioterapia, ese tratamiento poderoso que ha salvado innumerables vidas, enfrenta un desafío considerable: la resistencia a multidrogas (MDR, por sus siglas en inglés). Esta resistencia, presente en muchos pacientes, reduce drásticamente la eficacia de la quimioterapia. Entre las diversas causas de la MDR, la más significativa es la glicoproteína de permeabilidad (P-gp). Recientemente, un equipo de especialistas del CONICET ha logrado un avance prometedor al desarrollar compuestos que inhiben la actividad de la P-gp en células de leucemia mieloide crónica resistentes. Este estudio innovador, publicado en Scientific Reports, abre nuevas puertas para mejorar la efectividad de las terapias contra el cáncer.

“La P-gp es una proteína de transporte presente en la membrana de varias células, cuya función es defender al organismo de compuestos indeseados o tóxicos. Cuando una célula tumoral es tratada con una terapia farmacológica, la cantidad de esta proteína aumenta. Es decir, el tratamiento estimula su sobreexpresión. La P-gp funciona como una bomba que expulsa el fármaco administrado al exterior de la célula, por lo que este no puede alcanzar su blanco biológico y la terapia falla”, explica Cecilia Carpinella, investigadora del CONICET en el Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE, CONICET-UCC) y una de las autoras del estudio.

Actualmente, no existe ningún inhibidor de P-gp comercialmente disponible, ya que la mayoría de los candidatos fallaron en las distintas fases de los ensayos clínicos. Esta realidad subraya la necesidad de continuar la búsqueda de nuevos fármacos seguros y eficaces para revertir la resistencia a multidrogas, apunta Jerónimo Laiolo, becario posdoctoral del CONICET y primer autor del artículo.

El equipo se inspiró en trabajos previos que identificaron un compuesto extraído de la enredadera sudamericana Ligaria cuneifolia, conocida popularmente como “liga roja”, que mostraba actividad moduladora de la bomba P-gp. A partir de esta molécula, llamada betulina, diseñaron y sintetizaron dieciocho nuevos compuestos en colaboración con la Universidad de Patras, Grecia.

“Los derivados sintéticos se obtienen a través de estudios racionales y simulaciones computacionales. Luego, las moléculas vuelven al laboratorio para evaluar su actividad y realizar un análisis de relación estructura-actividad. Esto nos indica cuáles son los grupos químicos que mejoran o disminuyen el efecto farmacológico, con vistas a desarrollar nuevas librerías de compuestos”, añade Carpinella.

Evaluaron la capacidad de estos dieciocho derivados para inhibir la proteína P-gp mediante ensayos con células resistentes de leucemia mieloide crónica, identificando dos candidatos con la mayor potencia y menor toxicidad. Además, determinaron que estos compuestos permiten una acumulación significativa de doxorrubicina, un fármaco ampliamente utilizado en quimioterapia, dentro de las células. Esto facilita que la droga llegue al núcleo y destruya la célula cancerosa.

“La valiosa información que aportamos sobre la estructura-actividad de estos fármacos puede sentar las bases para el diseño de nuevos inhibidores de P-gp que ayuden a superar la resistencia a la quimioterapia y mejoren la eficacia del tratamiento del cáncer”, destaca Laiolo.

Dos décadas de investigación en compuestos naturales
Cecilia Carpinella y su equipo llevan más de dos décadas investigando compuestos naturales con actividad farmacológica e insecticida. “Una gran cantidad de los compuestos que hoy se utilizan en las terapias clínicas provienen de las plantas, ya sea tal como estas los producen o siendo utilizados como plataforma estructural para la síntesis de derivados”, explica Carpinella. Sin embargo, solo el 1% de las casi 10 mil especies de plantas vasculares de Argentina ha sido evaluado desde el punto de vista farmacológico.

El Laboratorio de Química Fina y Productos Naturales del CONICET-UCC, establecido en 2005, trabaja en la búsqueda de compuestos bioactivos a partir de plantas, en su mayoría nativas de Argentina. Conformado por 15 integrantes y coordinado por Cecilia Carpinella, Macarena Funes Chabán, Mariana Belén Joray y Adela María Luján, el laboratorio evalúa la bioactividad de unas 160 plantas para identificar sus extractos más potentes y estudiar su estructura y mecanismos de acción.

En ocasiones, identifican compuestos con estructuras químicas nuevas o les encuentran nuevas acciones farmacológicas a compuestos conocidos. Un ejemplo notable es el meliartenin, un compuesto insecticida obtenido del extracto del paraíso, que también mostró efectos contra piojos y liendres, y más recientemente, actividad citotóxica.

“La ciencia es silenciosa. No todo lo que investigamos llega inmediatamente al mercado; pero cuando algo llega a ser transferido con éxito, es gracias a los aportes previos de muchas investigaciones científicas que contribuyen a solucionar problemáticas regionales y globales”, concluye Carpinella.

Este trabajo representa un importante avance en la lucha contra el cáncer, mostrando el enorme potencial de los compuestos naturales y la importancia de la investigación científica continua.